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为什么新冠病毒致病性比SARS和MERS强?或因消耗特定miRNAs扰乱细胞

2020-08-17 17:19 前瞻网   

 

为什么新冠病毒致病性比SARS和MERS强?或因消耗特定miRNAs扰乱细胞

为什么新冠病毒是致命的,而其它冠状病毒一定程度上无害的,只是引起感冒?

伯明翰阿拉巴马大学的一个团队和波兰的研究人员给出了一个答案——COVID-19病毒就像一个微RNA“海绵”。这一作用通过帮助病毒复制和阻止宿主免疫反应的方式调节宿主microRNA水平。

这一可验证的假设来自对现有文献的分析,以及对COVID-19病毒和其它六种冠状病毒的生物信息学研究。这一新观点发表在美国生理学杂志-肺细胞和分子生理学上。

人类微RNAs,或miRNAs,是一种短小的非编码RNA,约有22个碱基。它们通过与细胞的特定信使RNA互补配对来调控基因表达。这种配对使信使RNA沉默,阻止它被翻译成蛋白质。因此,miRNAs是细胞代谢或细胞对压力和不利挑战(如病毒感染)的反应的微调控制器。

miRNAs仅占人类细胞和组织总RNA的0.01%,而复制COVID-19病毒的病毒RNA可能达到细胞总RNA的50%。UAB和波兰的研究人员说,如果COVID-19病毒结合位点为特定miRNAs,而这些位点不同于miRNAs的结合位点上发现的冠状病毒(会导致感冒),更具致病性的COVID-19病毒可能有选择地吸收某些miRNAs,以某种方式扰乱细胞,使其成为一种危险的人类冠状病毒

“海绵”的想法并不新鲜。病毒RNA海绵已经被证明能够去除宿主的爱泼斯坦-巴尔二氏病毒的miRNA,海绵的活性也被证明对疱疹和丙型肝炎病毒有效。

在COVID-19病毒(正式名称为SARS-CoV-2)之前,有两种人类冠状病毒预示了COVID-19病毒的毁灭性后果。第一次是2002年的严重急性呼吸道冠状病毒(SARS);第二次是2012年发生的中东呼吸综合征冠状病毒(MERS)。两者都不具有COVID-19病毒的高传染性;但根据美国国立卫生研究院(NIH)的数据,这两者都很危险,分别导致774人和866人死亡。

在本研究中,研究人员使用计算机辅助生物信息学分析,在7种不同冠状病毒基因组上为896个成熟的人类miRNA序列寻找潜在的miRNA靶点。这些基因组包括三种致病性冠状病毒——SARS、MERS和新冠病毒——以及四种非致病性冠状病毒。

研究人员发现,与非致病菌株相比,致病病毒的靶点数量有所增加。此外,他们发现致病性人冠状病毒吸引了一系列不同于非致病性人冠状病毒的miRNAs。特别是,COVID-19病毒有一组独特的28个miRNAs;SARS病毒和MERS病毒分别有各自独特的21和24个miRNAs。

针对COVID-19病毒的28个独特的miRNAs,研究人员发现,这些miRNAs大多数在支气管上皮细胞中表达良好,它们的失调已在肺癌、慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维化和结核病等人类肺部病理中被报道。此外,许多miRNAs被认为可以作为肿瘤抑制因子,针对程序性细胞死亡或凋亡的途径,当细胞受到感染、突变或以其它方式受到应激时,这些途径会使细胞杀死自己。这些miRNAs的减少与癌症预后不良有关。

研究人员说:“因此,COVID-19病毒通过潜在减少宿主的miRNA池,可能促进受感染细胞的存活,从而延续其复制周期。”

作者详细解释了病毒如何在受感染细胞内复制,包括细胞如何协助蛋白质折叠,以及病毒如何开始在细胞内质网和高尔基系统中组装。他们还描述了参与这些步骤的许多细胞蛋白。众所周知,这种病毒复制会产生压力,引发未展开的蛋白质反应,导致细胞经历程序性死亡。

研究人员说,“综上所述,病毒增加内质网膜和内质网折叠能力、阻止未折叠蛋白反应相关翻译衰减、炎症反应和凋亡的策略是病毒产生的关键成分。”

然后,这组作者通过引用文献表明,可能被COVID-19病毒吞噬的9种特定细胞miRNAs可以帮助实现这些病毒需求。

他们说:“宿主miRNAs可能受到致病性冠状病毒的控制,这可能是控制一组非常有限和特定的miRNAs靶点的关键。”研究人员使用计算机辅助基因本体论程序来寻找致病性冠状病毒,特别是COVID-19病毒影响的基因和细胞通路。

他们发现的途径“进一步支持了一种假设,即致病性人冠状病毒(包括COVID-19病毒)利用宿主miRNAs来调节细胞过程,以促进病毒蛋白的生成。”

“我们的假设需要验证。”他们说,“从评估感染组织中这些miRNA的水平开始,到用miRNA类似物恢复宿主的miRNA平衡为止。”此外,完全了解病毒如何利用内质网和未折叠蛋白反应途径,也可能导致新的治疗策略。

UAB和波兰研究人员对这篇论文的贡献相同,他们的这一假设可能解释了COVID-19病毒的其它一些生物学上的奇怪现象。

一是患者对感染的敏感性不同,包括老年患者更严重的发病率和死亡率。他们说,患者的miRNA谱可能存在个体差异,“最近的一项研究表明,COVID-19在老年患者中的毒性可能是由于miRNA丰度较低,这可能是疾病严重程度的一个促成因素。”

另一个生物学问题是病毒如何在其正常的动物来源蝙蝠中共存。“值得注意的是,”研究人员说,“最近的一项研究提出,被认为是COVID-19病毒的宿主的蝙蝠,由于特定的miRNAs,对潜在的致命病毒具有耐受性。”

编译/前瞻经济学人APP资讯组

原文来源:

https://medicalxpress.com/news/2020-08-covid-virus-pathogenic-depletes-specific.html

https://journals.physiology.org/doi/abs/10.1152/ajplung.00252.2020

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责任编辑: 3976DBC

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