从大海捞针到精准定位：谷歌DeepMind用AI绘制人类基因变异全景图

极客网·极客观察9月9日 如果把人类基因组比作一本由30亿个字母写成的天书，那么其中大约98%的内容至今仍像密码一样难以破译。

科学家们对那2%负责编码蛋白质的区域已有较深的理解，但剩余绝大部分非编码区域——它们虽然不直接制造蛋白质，却在调控基因的开启与关闭中扮演着关键角色——还长期笼罩在迷雾之中。

而就在当地时间9月8日，谷歌DeepMind推出的AlphaGenome Atlas，试图为这片迷雾绘制出第一张高分辨率地图。

提前算完90亿种可能，一张1PB的“基因地图”

人类基因组中大约存在90亿种可能的单字母突变。要逐一通过实验判断这些变化是否影响健康，几乎是不可能完成的任务，其耗费的时间将远超一个人的生命周期。

DeepMind的做法是：调用其此前发布的AlphaGenome AI模型，提前计算出全部90亿种单字母基因变化可能带来的调控影响，由此生成了一个高达1PB 的庞大数据集。这个数据量是谷歌此前闻名全球的AlphaFold蛋白结构数据库的30多倍。

打个比方，如果AlphaFold是一张蛋白质的“三维地图”，那么AlphaGenome Atlas就是一张覆盖整个基因组的“分子效应全景图”。它不仅标注了每一个DNA字母变化的位置，还预测了这些变化可能引发的连锁反应，比如基因表达水平的改变、染色质结构的松紧、RNA剪接方式的异常等等。

在此之前，研究人员想要了解某个特定变异的分子影响，只能通过AlphaGenome的API逐一提交查询，这不仅需要编写代码，而且效率极低。自AlphaGenome发布以来，全球仅有约9000名研究人员使用过该API。而AlphaGenome Atlas相当于把所有的预测结果一次性摆在桌面上，并配有一个无需任何编程技能即可操作的网页门户。

谷歌DeepMind科学副总裁Pushmeet Kohli在发布会上表示：“这是世界上任何研究人员第一次只需打开浏览器，就能访问人类基因组及其变异的全面图谱。”

AVI评分：把复杂问题简化成一个数字

面对90亿种变异和数千种分子层面的预测指标，研究人员很容易陷入“数据过载”的困境。为此，DeepMind推出了一个名为AlphaGenome变异影响（AVI）评分的工具。这个评分将AlphaGenome（侧重分析DNA变化如何干扰基因调控）和AlphaMissense（侧重预测改变蛋白质的变异可能造成什么后果）两个模型的输出整合为一个单一数字。研究人员只需看一眼这个数字，就能快速判断某个变异是否值得深入探究。

AVI评分最直接的应用场景是罕见病研究。罕见病患者完成全基因组测序后，往往会得到数千个候选变异，而真正致病的可能只有少数几个。布罗德研究所的科学家Laura Covill一直在寻找病因不明的罕见病背后的遗传原因。借助AVI评分，她在一项长期未解的病例中锁定了DNM1基因中的一处关键变异——该工具预测这一变异会形成错误的剪接位点，为最终破解这一疑难病例提供了关键证据。

英国埃克塞特大学的研究员Gareth Hawkes则用另一种方式验证了Atlas的价值。他将AlphaGenome Atlas应用于英国生物样本库超过5.4万名参与者的数据，寻找与血浆蛋白质水平相关的罕见非编码变异。借助Atlas预先计算好的预测结果，研究人员可以先筛选出更可能产生分子影响的候选项，再集中火力深入分析。在一个案例中，他们将一个包含526个候选变异的区域缩小到了仅4个。而在另一项分析中，聚焦影响最显着的前1%变异后，他还成功锁定了19个与体重指数相关的基因区域。

“人类基因组是一个极其庞大的搜索空间，”Hawkes打了个比方，“我们可以用它来缩小草堆的范围。”

免费开放学术使用，商业化版本已在路上

目前，AlphaGenome Atlas已通过网页门户、AlphaGenome API以及谷歌智能体开发平台Antigravity中的技能向全球学术研究人员免费开放。DeepMind方面表示，未来还将通过Google Cloud提供商业访问权限。

这项成果建立在DeepMind长期以来用AI破解生物学难题的路径之上。从AlphaFold拿下诺贝尔化学奖，到AlphaMissense预测蛋白质改变变异，再到如今的AlphaGenome Atlas覆盖整个基因组的非编码区域，DeepMind正在一步步用AI填补人类对自身生命密码的理解空白。

正如《自然》杂志所报道，AlphaGenome此前已在26项变异效应预测基准测试中的25项上超越领先的非专业模型。如今，这些能力被转化为了一个任何人都可以免费访问的公共资源。

当然，Atlas提供的终究是预测而非实证。正如马克斯·德尔布吕克分子医学中心的生物信息学家Martin Kircher所言，它不会取代实验，也无法替代对个体病例细节的逐一考量。但它至少为研究人员提供了一条前所未有的捷径——在90亿种可能的迷雾中，找到那根真正致病的“针”。

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